摘要 随着细胞毒药物和分子靶点药物的发展，晚期结直肠癌患者姑息化疗的有效率以及生存期取得了瞩目的成效，中位生存期可超过2年，本文综述了近年来晚期结直肠癌姑息化疗的进展。
关键词 晚期结直肠癌，姑息化疗，进展
A Review on Chemotherapy Progression in Advanced Colorectal Cancer
Abstract Due to the rapid development in the cytotoxic agents and molecular target drugs, both the response rate and overall survival of the advanced colorectal cancer have made remarkable progress. Some of the clinical trials even head the median survival beyond 2 years. The progression of palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer patients are reviewed in this article.
Key words Advanced colorectal cancer, Palliative chemotherapy, Progression
结直肠癌发病率约占所有肿瘤的10-15%，占西方国家癌症死亡的第二位， 在我国居第五位。据上海的统计[1] 结直肠癌发病率每年递增4.2%。我国结直肠癌死亡率亦从20世纪70年代的3.54/10万增至1992 年的4.54 /10万[2]。在整个疾病进程中大约有一半患者出现转移，姑息性化疗与最佳支持治疗相比，在延长生存期和提高生活质量方面均显示出优势[3]。20世纪90年代以前对晚期结直肠癌有效的化疗药物局限于抗代谢类的氟脲嘧啶，其中位生存期在10-14月左右[4，5]。近10年来新的细胞毒药物以及生物靶点药物的发展显著的改善了晚期结直肠癌患者的生存。本文就晚期结直肠癌姑息化疗的发展状况进行分析和讨论。
一， 单药化疗和联合化疗
氟嘧啶类药物5-氟脲嘧啶(5-FU)作为一有效的化疗药物治疗进展期结直肠癌已有超过40年的历史。1989年Poon 等[6，7]报道5-FU/LV方案( Mayo方案)较5-FU单药或5-FU/MTX 在反应率和生存期方面有优势。在此基础上，Mayo方案成为北美地区晚期结直肠癌姑息化疗的标准方案。1997年De Gramont等[8]报道了持续滴注5-FU/LV和Mayo方案对晚期结直肠癌患者的疗效，结果显示持续滴注组在有效率和中位无进展生存期方面优于Mayo组，两组的总生存期没有差别，但前者的毒副反应明显少于Mayo组。
为提高疗效，在5-FU的给药方式，剂量强度以及联合生物调节剂等方面进行了不同的尝试，中位生存期约10-14个月[4， 5]。奥沙利铂和伊立替康的出现使晚期结直肠癌患者的治疗进入一个新的时代。
奥沙利铂是第三代铂类衍生物，主要通过与DNA形成复合物，阻断DNA双链的复制和转录，进而诱导细胞凋亡[9]。体外试验表明对其他铂类(包括顺铂和卡铂)耐药的结直肠癌细胞株仍可能对奥沙利铂有效[10]。奥沙利铂130-mg/m2 每三周一次，单药的有效率在10-24%之间[11，12]，主要的毒副反应是神经毒性，表现为四肢麻木。2000年Giachetti等[13]报道了一项III期临床试验的结果，200名患者随机接受5-FU/LV±奥沙利铂治疗，结果显示奥沙利铂组反应率和无进展生存期均较对照组高，分别为(53% vs. 16%；P <0.001)和(8.7 个月vs. 7.4 个月；P=0.048)，但两组的中位生存期没有差别。其后De Gramont等[14]进行的III期临床研究亦表明FOLFOX4方案与5-FU/LV方案比较，中位生存期提高了1.5个月。FOLFOX方案主要的毒副反应是3-4度的中性粒细胞下降，腹泻和神经毒性。两组患者的生存质量并没有差异。
伊立替康是半合成的喜树碱衍生物，通过抑制拓扑异构酶I导致DNA双链断裂，细胞死亡[15]。II期临床试验显示伊立替康单药用于初治的结直肠癌患者的有效率可达26-32%[16，17]。Cunningham等[18]在一项三期临床实验中证实了对5-氟脲嘧啶耐药后的结直肠癌患者使用单药伊立替康较最佳支持治疗1年生存率提高了22%(36%vs.14%)。 鉴于伊立替康对晚期结直肠癌单药有效，2000年Saltz[19]比较了IFL ，Mayo方案和伊立替康单药作为转移性结直肠癌一线化疗方案的疗效，结果显示联合化疗组较单药组在反应率，肿瘤进展时间和总生存期方面均有优势，中位生存时间提高了2个月(P<0.05)。
Seymour等[20]在2005年ASCO会议上报道了FOCUS试验的结果：5-FU，伊立替康，奥沙利铂序贯或联合使用的疗效比较，结果显示联合组较序贯组在无进展生存期和总生存期方面有一定的优势。
综上所述，奥沙利铂或伊立替康联合5-FU/LV与5-FU/LV单药相比可提高反应率，延长生存期。NCCN指南也将FOLFOX或FOLFIRI联合方案作为晚期结直肠癌可耐受化疗患者的一线化疗方案。当然，临床中也可以考虑应用5-FU单药治疗，特别是针对老年人，有合并症及一般状况差的病人。
二， 是否存在最好的联合化疗方案
氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康等药物可组合成多种联合化疗方案，他们之间孰优孰劣，在临床上又如何进行有针对性的选择？迄今为止已经有不少临床试验尝试着回答这些问题。
Goldberg等[21， 22]报道的N9741临床试验比较了IFL，FOLFOX4和IROX方案在晚期结直肠癌患者中的疗效，FOLFOX4组患者在反应率，中位疾病进展时间和总生存期方面均高于IFL和IROX组，然而FOLFOX4组患者在疾病进展后接受伊立替康化疗的比例高于IFL患者接受奥沙利铂作为二线化疗的比例(60% vs 24%)，且FOLFOX4 中5-FU采用的是持续滴注的方式而IFL中为推注。由于这些因素的不平衡我们并不能从该试验中得出含奥沙利铂的方案优于含伊立替康的方案的结论。该试验在2001年4月被终止，主要是因为IFL组的早期死亡率(开始治疗后60天内的死亡率)达到4.5%，高于另外两组的1.8%。
Tournigand等[24] 在欧洲进行的一个直接比较FOLFIRI(A组)和FOLFOX 6(B组)方案的研究，所有患者在治疗进展后可交叉到另一组中，其结果显示，两组的反应率分别为56%和54%，总生存期分别为21.5个月和20.6个月。两组患者的中位生存期均超过20个月，较既往的两药联合方案都要高，该试验说明了FOLFIRI和FOLFOX方案在有效率和生存期方面没有差异，但毒副反应谱不同，前者以腹泻为主，后者主要是神经毒性和中性粒细胞缺乏。Colucci等[23]将360名IV期结肠癌患者随机分组到FOLFIRI和FOLFOX4方案组，结果显示其有效率，中位无进展生存期和总生存期均无统计学差异。Seymour MT等[20] 的FOCUS试验，其中有两个亚组是一线应用FU/OX或FU/IRI，结果有效率(56% vs. 51%)，OS(16.3 vs. 15.2月)，均无统计学差异。
Souglakos[25] 和Falcone[26]都比较了FOLFOXIRI三药方案和FOLFIRI方案的疗效，两各研究的结果不一致，Souglakos[25]三药方案的中位生存期分别为21.5个月，而两药方案为19.5个月，无统计学差异；而的研究显示三药方案优于两药方案(OS 22.6个月 vs 16.7个月)。三药方案是否优于两药方案，还有待于进一步研究，但目前全世界在进行的临床研究绝大多数都是选择两药联合靶向药物。
综合以上分析，IFL和IROX方案不推荐作为常规化疗方案，FOLFOX 和 FOLFIRI均可作为晚期结直肠癌患者的一线化疗方案，疾病进展后可互换作为二线方案。在选择时可考虑不同方案的毒副反应类型，避开毒性重叠。现在正在研究更多的分子预后指标和药物遗传学指标以指导治疗方案的选择。
三， 卡培他滨能否替代5-FU
多年来静脉用5-氟脲嘧啶一直是转移性结直肠癌化疗的主要药物，延长滴注时间并联合生物调节剂LV较推注的5-FU可提高安全性和有效性，但长期中心静脉插管可能增加导管相关感染的风险，并且延长住院时间。卡培他滨是口服氟嘧啶甲氨酸酯剂，可被肿瘤组织中较高的胸苷磷酸化酶降解为5-FU，使得肿瘤部位的药物浓度明显高于正常组织，一天两次给药的模式可模拟持续灌注的5-FU提供稳态的血药浓度[27]。两项多中心开放性III期[28，29]临床试验比较了卡培他滨单药与Mayo方案的5-FU/LV在转移性结直肠癌一线化疗中的效果，两项试验综合回归分析结果显示卡培他滨与5-FU/LV比较，安全性更好，腹泻，胃粘膜炎，恶心和脱发等毒副反应的发生率明显低于5-FU/LV组。且卡培他滨组的有效率高于5-FU/LV组。这两项研究表明对于不能耐受强化联合化疗的患者，卡培他滨是一线单药治疗的理想药物，其反应率优于5-FU/LV，疾病进展时间和总生存期与5-FU/LV相当。
体外试验[30]表明卡培他滨与奥沙利铂联合可较这两种单药更有效的抑制CXF280人结肠癌细胞株的生长，奥沙利铂可特异性地上调肿瘤中的TP酶，因此在增强卡培他滨效能的同时并没有增加毒副反应。多项研究表明XELOX方案作为一线化疗方案的有效率在37-55%之间。
Cassidy 等[30]报道了96例转移性结直肠癌患者使用XELOX方案的II期临床研究结果，显示有效率达55%，随访2年后其中位疾病进展时间和中位生存期分别为7.7个月和19.5个月。此外亚组分析时还发现该方案在小于65岁和大于65岁患者中表现出相似的安全性。
Kubicka S等[31]在2006年报道了德国一项III期临床试验的结果，显示CAPOX方案和FUFOX方案在晚期结直肠癌一线化疗中的有效率相似，分别为48%和54%，统计学上没有差异。FUFOX组的中位无进展生存期较CAPOX组高了0.9个月，但低于原先设定的2个月差异。西班牙[32]的另一项III期临床试验也表明XELOX方案和5-FU/oxaliplatin方案的有效率和中位无进展生存期相似。
法国Bennouna J 等[33]报道的一项III期临床研究结果显示XELOX方案和FOLFOX6方案用于转移性结直肠癌患者的一线化疗有效率分别为42%和46%，其中XELOX方案的CR率达2%，FOLFOX6为0.5%，中位无进展生存期分别为9.1个月和9.7个月，总生存期为18.8个月和19.5个月，均没有统计学差异。
Hurwitz等[34]负责的 NO16966试验共入组634名患者，随机分为2组，分别接受XELOX方案或FOLFOX4方案化疗；对基于意向-分析人群(ITT)的统计学结果显示：比较两组的无进展生存期，危险比(HR)=1.04，97.5%可信区间0.93-1.16，上限小于1.23，证实XELOX方案疗效不劣于FOLFOX方案。XELOX方案主要的毒副反应是腹泻和手足综合症，而FOLFOX方案在中性粒细胞缺乏和粒细胞缺乏性发热方面的副作用更明显。
XELOX方案显示出与FOLFOX相似的疗效，且XELOX方案比FOLFOX4方案在3-4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少的发生率更低。因此卡培他滨可代替5-FU/LV与奥沙利铂联合作为晚期结直肠癌患者的一线化疗方案。
Fuchs等[35]在BICC-C临床试验中比较了3种不同化疗方案在初治的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。430例患者随机分入FOLFIRI，改良的IFL方案和XELIRI组。结果显示FOLFIRI组较其余两组在疾病进展时间和总生存期方面均有优势，XELIRI方案恶心，呕吐，腹泻，脱水和手足综合征等副作用的发生率较其他两个方案高。该临床试验表明卡培他滨与伊立替康联合较FOLFIRI方案的毒副作用大，有效率和生存期差，不是一个理想的方案。
四， 关于打打停停的观念
奥沙利铂作为结直肠癌化疗药物中的一个重要成员，其神经毒性是剂量累积性的，在使用一定疗程后患者可能由于无法耐受的神经毒性需要暂停化疗或减量，因此临床上出现了需要中断化疗的问题，这是否会影响患者的疗效以及生存期？Maughan等[36]将354例接受了12周5-氟脲嘧啶或raltitrexed化疗的患者随机分成继续化疗至疾病进展组和停止化疗，待疾病进展后重新采用原方案化疗组，结果显示两组之间的总生存期没有差别，持续化疗组的无进展生存期较长，(4.9个月 VS 3.7个月，p=0.1)，但持续化疗组的毒副反应和不良事件的发生率明显提高。Tournigand 等[37]的OPTIMOX1临床试验比较了6个疗程的FOLFOX7方案化疗后以5-FU/LV维持化疗12个疗程后再次以FOLFOX7化疗6个疗程，和持续使用FOLFOX4直至肿瘤进展两者之间的疗效，其有效率分别为58.3%和58.5%，无进展生存期分别为9.2个月和9.0个月。总生存期分别为21.6个月和20.0个月，后者的III度神经毒性明显增多。该试验的结果提示6个疗程的FOLFOX7治疗足够达到最佳的临床疗效，但由于FOLFOX7组的奥沙利铂剂量强度较FOLFOX4提高了约37%，我们还不能充分相信中断奥沙利铂的治疗对生存及疗效没有影响。Maindrault-Goebel 等[38]的OPTIMOX2研究比较了6个疗程的FOLFOX7化疗后以5-FU/LV维持至进展后重新使用FOLFOX7化疗和没有5-FU/LV维持之间的疗效，结果显示维持组较观察组的无进展生存期和总生存期长，分别为(9个月：7.3个月，P=0.08)和(26个月：19个月，P=0.0549)，尽管该研究的结果未达到统计学差异，但仍提示着5-FU/LV维持可以提高无进展生存期。正在进行的OPTIMOX3试验尝试着探索使用贝伐单抗±厄洛替尼作为维持治疗的疗效。
为评估FOLFIRI方案间断给药的疗效，Labianca 等[39]的GISCAD-T临床试验比较了FOLFIRI方案使用两个月后休息两个月再重复与每个月给药方案的疗效，中位随访27个月后，两组患者的中位生存期分别为16.9个月和17.6个月，有效率分别为29%和35%，中位无进展生存期分别为8.8个月和7.3个月。而两组患者的毒副反应相似。这提示着FOLFIRI间断给药的方案可以取得与连续给药相似的效果，前者可减少经济费用以及对患者生活的影响。
综上分析，在转移性结直肠癌的化疗中不建议完全停止化疗，可考虑使用5-FU/LV单药维持，而且在此之前患者必须接受足够的化疗。
五， 分子靶点药物
血管生成在肿瘤的发生和进展中起着极其重要的作用，血管内皮生长因子被认为是结直肠癌中调节血管生成最重要的因子。贝伐单抗是[40]人源化的血管内皮生长因子抑制剂，在肿瘤中有直接抗血管生成的作用[41]。其主要的副作用是高血压，蛋白尿，胃肠道穿孔和动脉血栓栓塞等。II期临床试验[42]表明贝伐单抗联合5-FU/LV较5-FU/LV的有效率和疾病进展时间长，Hurwitz等[43]进行的III期临床试验AVF2107比较了贝伐单抗联合IFL方案同IFL方案的无进展生存期和总生存期，结果表明贝伐单抗组的中位生存期较单纯化疗组提高了4.7个月(分别为20.3个月和15.6个月)，降低了34%的死亡风险。贝伐单抗联合化疗被批准用于结直肠癌的一线化疗。
Hochster等[44]的TREE1 和TREE2试验比较了在FOLFOX6，bFOL和XELOX方案基础上加与不加贝伐单抗的疗效，结果显示加上Avastin后，三组患者的中位生存期均有提高。NO16966试验[34]比较了FOLFOX或XELOX方案加或不加贝伐单抗的疗效，发现贝伐单抗组中位生存期较单纯化疗组提高了1.4个月，死亡风险下降了17%。
Tappenden[45]汇总了贝伐单抗联合化疗用于转移性结直肠癌一线用药的临床获益。结果显示贝伐单抗联合伊立替康和5-FU/CF较单纯化疗可提高4.7个月的总生存，且可提高4.4个月的无进展生存期，贝伐单抗联合5-FU/CF也可提高3.8个月的无进展生存期，ECOG 3200 III期临床试验[46]比较了在5-FU/LV和或伊立替康治疗进展后的患者随机接受FOLFOX4，FOLFOX4联合贝伐单抗和贝伐单抗单药的治疗。贝伐单抗联合化疗组的中位生存期为12.5个月，高于FOLFOX4组的10.7个月，减少了24%的死亡风险。
西妥珠单抗是表皮生长因子单克隆抗体，可拮抗EGFR的结合位点，阻止胞内酪氨酸激酶的活化，进而中断细胞生长的信号传导。Cunningham的BOND1临床试验[47]发现对伊立替康耐药的患者使用西妥珠单抗联合伊立替康，其有效率可达22.9%，高于西妥珠单抗单药组的10.8%，这提示着西妥珠单抗可逆转伊立替康的耐药性。与FOLFOX4联合时西妥珠单抗的有效率可达到70%[48]。Venook等[49]将238名转移性结直肠癌患者随机分组接受FOLFIRI，FOLFIRI+Cetuximab，FOLFOX和FOLFOX + Cetuximab方案化疗，结果显示含Cetuximab组患者的有效率高于单纯化疗组，分别为42%和38%，P=0.029。其主要的副作用是唑疮样皮疹，与疗效相关。Saltz等[50]的BOND2临床试验比较了西妥珠单抗和贝伐单抗加与不加伊立替康的疗效，结果显示，三药组的有效率达37%，高于两药组的20%。
EGFR在结直肠癌中的表达率约75-89%[47]，它的表达水平与西妥珠单抗的疗效没有必然的关系，EGFR阴性的患者仍可能从西妥珠单抗的治疗中获益，因此临床上并不以EGFR的表达情况作为是否使用西妥珠单抗的预测因素。
六， 结直肠癌肝转移患者是否应该积极手术
结直肠癌患者约有60%发生转移，其中约有一半局限于肝[51]，肝转移患者中仅有10-20%可切除，可切除者的五年生存率约30-40%，不可切除者几乎为0。Cummings 等[52]汇总了16995例结直肠癌肝转移患者切除与不切除肝转移灶的生存情况，发现切除组的5年生存率达32.9%，而未切除组为4.5%(P<0.0001)，多因素分析提示未进行肝转移灶切除与死亡风险增高相关。
Adam等[53]报道了535例可切除的结直肠癌肝转移患者和205例不可切除者之间的生存期，结果显示前者在3年，5年和10年生存期方面均高于后者，有显著性差别，P<0.0001，并且对于肝转移切除后再次发生肝转移者反复切除肝病灶仍可获得33%的五年生存率。
Sim等[54]在2007年ASCO会议上报道了一项关于结直肠癌肝转移病灶切除后复发再切除的疗效分析，结果显示首次肝切除后总的中位生存期是26-73个月。反复肝切除后总的中位生存期是23至56个月，3年和5年生存率分别为24-68% 和 21-49%。中位无病生存期为9-52个月，3年和5年无病生存率分别为16-68% 和 16-48%。作者认为现有的文献资料表明结直肠癌肝转移反复复发后肝切除与生存期的延长相关。尽管所有的研究都是个案分析，反复肝切除对于某些患者仍是合适的，至今仍缺少更有效的替代手段。
对于原先不可切除的患者给予含有奥沙利铂或伊立替康的新辅助化疗可能使肿瘤降期，进而使15-30%的不可切除患者能够接受挽救性手术[55]。Gennaro Nuzzo等[56]报道了FOLFIRI方案可使37.5%的原先不可手术的肝转移患者重新获得手术机会，且行挽救手术患者的中位生存期达到46个月，与原先可以手术的患者相当(47个月)。
Masi等[57]报道了FOLFOXIRI方案作为不可切除的转移性结直肠癌患者的新辅助化疗方案，其有效率高达72%，并且有26%的患者因此获得肝转移灶切除的机会，经过新辅助化疗后可切除的患者中位生存期达36.8个月，4年生存率为37%，而化疗后仍不能切除肝转移病灶患者的中位生存期为22.2个月，两者有统计学差异(P=0.0114)。这提示这对于不可切除的肝转移戒指肠癌患者采用有效的化疗方案后若能获得手术机会对改善生存有意义。
Geva等[58]在2007年ASCO会议上报道了结直肠癌仅发生肝转移的高危复发患者(MSKCC≥2)经过含有奥沙利铂或伊立替康的新辅助化疗后手术可延长生存期，取得与低危患者相同的生存期。
Parks等[59]回顾性分析了518例结直肠癌肝转移切除转移灶后未行辅助化疗的患者于274例采用以5-FU为基础的方案辅助化疗之间的生存差异，结果显示辅助化疗可提高生存期，是一个独立的预后因子。
结直肠肝转移患者行术前化疗是否会导致正常肝组织的受损进而增加围手术期的死亡率？Pawlik [60]总结了212例经结直肠癌肝转移行肝病灶切除患者的临床资料，其中有153例术前行新辅助化疗，结果发现术前是否化疗并不影响围手术期并发症的发生率，而且与术后60天内的死亡率没有关联。
因此对不可切除的直肠癌肝转移患者可考虑给于含奥沙利铂或伊立替康的方案化疗后争取手术机会，进而提高生存期。切除肝转移灶后再给与辅助化疗可进一步改善生存期。
参考文献 略
